透皮&釋放？CDE喊你幹活啦！

藥品審評中心（CDE）發布的《化學仿製藥透皮貼劑藥學研究技術指導原則（試行）》以及《皮膚外用化學仿製藥研究技術指導原則（試行）》這兩(liang) 份指導原則從(cong) 發布至今已經有一年多了，在這一年多時間裏，小編收到了很多醫藥行業(ye) 的客戶關(guan) 於(yu) 這兩(liang) 份文件裏涉及內(nei) 容的一些疑問，故整理分享如下，數往知來，希望能獲得一些新的想法。

《皮膚外用化學仿製藥研究技術指導原則（試行）》中關(guan) 於(yu) 皮膚外用藥是這樣定義(yi) 的：一類作用於(yu) 皮膚發揮局部或全身治療作用的製劑。該指導原則僅(jin) 針對局部給藥、局部起效的皮膚外用化學仿製藥。

《透皮貼劑仿製藥藥學研究技術指導原則（試行）》對於(yu) 透皮貼劑是這樣定義(yi) 的：係指用於(yu) 完整皮膚表麵能將藥物輸送透過皮膚進入血液循環係統起全身作用的貼劑。而該指導原則主要針對透皮貼劑化學仿製藥。

《透皮貼劑仿製藥藥學研究技術指導原則（試行）》和《皮膚外用化學仿製藥研究技術指導原則（試行）》的發布試行，使得整個(ge) 皮膚外用化學仿製藥一致性評價(jia) 體(ti) 係趨於(yu) 完善，使國內(nei) 對於(yu) 體(ti) 外釋放（IVRT）和體(ti) 外透皮（IVPT）的研究，有據可依。

前麵提到兩(liang) 份文件的研究對象屬於(yu) 同一體(ti) 係，故兩(liang) 者涉及的關(guan) 鍵質量屬性大多相似，諸如性狀、晶型、含量均勻度、粘度、有關(guan) 物質、微生物限度以及體(ti) 外釋放（IVRT）和體(ti) 外透皮（IVPT），其他不同項目因藥品形態不同而異。

文件裏涉及的常規檢測方法這裏不再贅述，這裏主要討論下體(ti) 外釋放和體(ti) 外透皮。兩(liang) 份文件對於(yu) 體(ti) 外釋放和體(ti) 外透皮的定義(yi) 是一致的：

體(ti) 外釋放（IVRT）：反應藥品在體(ti) 外釋放的程度和速度，主要用於(yu) 外用產(chan) 品的藥學質量控製，也可用於(yu) 藥品開發過程中處方工藝的篩選研究。

體(ti) 外透皮（IVPT）: 模擬外用藥物在生理條件下的透皮過程，以部分地反映藥品的質量與(yu) 臨(lin) 床治療的有效性。

由此可見體(ti) 外釋放的研究意義(yi) 在於(yu) 質量控製以及指導藥品生產(chan) ，而體(ti) 外透皮的研究意義(yi) 則是反應臨(lin) 床有效性，兩(liang) 者雖有共同之處，但側(ce) 重點有不同。

從(cong) 表中看到《化學仿製藥透皮貼劑藥學研究技術指導原則（試行）》對於(yu) 體(ti) 外釋放方法選擇的建議是：槳碟法、轉筒法、往複支法、立式擴散池法。

透皮貼劑由於(yu) 含有支撐結構，故槳碟法和轉筒法是相對簡單且低成本的方法，但對透皮貼劑大小有所要求，且不能有效排除支撐物以及黏合劑影響。有的廠家會(hui) 將貼劑上的膏體(ti) 刮下用擴散池測量，這也是可行的。

對於(yu) 體(ti) 外透皮主流方法選擇的建議為(wei) ：Franz 擴散池法，也可采用流通池法或其他經過方法學研究證明可行的體(ti) 外透皮試驗方法。

《皮膚外用化學仿製藥研究技術指導原則（試行）》對於(yu) 體(ti) 外釋放和體(ti) 外透皮隻羅列了參考文獻，文獻涉及了USP<1743>，以及FDA、EMA、PMDA的相關(guan) 規定，USP42中涉及的方法比較全麵，有立式擴散池法（A、B、C池），浸沒池法、流通池法，這些方法都可作為(wei) 體(ti) 外釋放和透皮的研究方法。下麵著重介紹下立式擴散池法。

立式擴散池法作為(wei) wei一兩(liang) 份文件都承認且同時適用於(yu) 體(ti) 外釋放和體(ti) 外透皮的方法，其在皮膚外用化學仿製藥領域的作用不言而喻，首先了解下立式擴散池的結構。

主要由樣品池、膜/皮膚、接受池、攪拌子、取樣裝置以及控溫裝置組成。

當裝置用於(yu) 體(ti) 外釋放（IVRT）的時候，我們(men) 需要選擇封閉、無限上藥的方式，選擇惰性且不與(yu) 藥物活性成分（API）不吸附、對API自由擴散無阻滯作用的膜（如聚碸、醋酸纖維/尼龍混合酯、聚四氟乙烯等材質的0.45μm人工膜），介質的選擇主要取決(jue) 於(yu) 藥物在介質中的溶解度以及藥物在介質中穩定性，盡量選擇與(yu) 生理條件接近的介質（如pH7.4的PBS緩衝(chong) 液）。溫度為(wei) 32℃±1℃或37℃，轉速100~1000RPM。

當裝置用於(yu) 體(ti) 外透皮（IVPT）的時候，我們(men) 一般選擇開放、有限上藥的方式，選擇盡量與(yu) 人體(ti) 皮膚相近的動物皮（如兔、大鼠/豚鼠、乳豬、猴等經過處理的皮膚），介質shou選生理鹽水類。溫度為(wei) 32℃±1℃，轉速一般不高於(yu) 600rpm。

值得關(guan) 注的是：體(ti) 外透皮由於(yu) 真皮來源及個(ge) 體(ti) 部位差異，數據會(hui) 有所影響，為(wei) 了改善數據的重現性及平行性，推薦選擇質量較為(wei) 穩定的Strat-M皮膚膜，這是新型多層膜，與(yu) 人類皮膚的相似性比普通合成膜更高，不需要與(yu) 生物學模型的相關(guan) 的高測試變異性，並且不需要潤濕。

說到這裏，相信大家對體(ti) 外釋放和體(ti) 外透皮已經有了一定了解，那麽(me) 給大家推薦一款體(ti) 積小巧、功能強大的立式透皮擴散儀(yi) ，它就是由月旭科技du家代理的英國Copley的HDT1000立式擴散儀(yi) 。

• 每次測試最多可滿足最多十個(ge) 樣品平行試驗。

• 免水浴加熱設計，避免了不必要的振動，且控溫均勻、精準，節約水資源，減少交叉汙染。

• 占地麵積很小，節省寶貴的實驗台麵空間，寬×深×高僅(jin) 80×325×145mm。

• 可提供符合USP<1724>的B型池、C型池並同時具備頂部閉合和開放樣品池，還可以選擇*的皮膚池。

• 可提供0.45μm、0.65μm和0.8μm孔徑的合成膜，以及與(yu) 人類皮膚高度相似的Strat-M皮膚膜。

• 符合法規要求的3Q確認服務。

浸沒池（USP型號A）是一種代替立式擴散池（Franz池）的裝置，它有效解決(jue) 了立式擴散池以上兩(liang) 個(ge) 缺點，並且作為(wei) Copley溶出儀(yi) 的配件之一，客戶在購買(mai) 我們(men) 的溶出儀(yi) 後，可以花很小的代價(jia) 采購配件同時實現籃法、槳法、槳碟法、轉筒法、浸沒池法的操作，如果配備月旭科技的高精度DissoMate溶出自動取樣器，更可實現整個(ge) 過程的自動取樣、補液和最高20倍的原位稀釋。