解決手性色譜填料“卡脖子”難題－中國手性色譜填料的創新之路

人們(men) 很早就意識到許多天然產(chan) 物，特別是糖類的手性性質和可用性，這些化合物可以作為(wei) 手性對映異構體(ti) 的分離材料。多糖化合物是自然界含量豐(feng) 富的具有旋光性的天然聚合物，目前在被開發使用的CSP中，多糖衍生物CSP因其具有識別範圍廣、負載量高且來源豐(feng) 富等特點，逐漸成為(wei) 應用最多、zui有效的CSP之一。多糖類手性填料主要包括纖維素、直鏈澱粉和環糊精以及基於(yu) 它們(men) 的衍生物所製得的高聚物，由於(yu) 其本身具有高度有序的螺旋結構使其具有優(you) 異的手性識別能力，多糖類衍生物手性色譜填料在液相色譜直接拆分對映體(ti) 方麵應用越來越廣泛，表1是手性色譜色譜填料的具體(ti) 分類，由表1可以明顯看出，糖類及其衍生物CSP在手性填料中占有舉(ju) 足輕重的地位。

目前，多糖類衍生物手性色譜填料以纖維素和直鏈澱粉苯基氨基甲酸酯類衍生物手性固定相應用得廣泛，其中，尤其以日本大阪大學 Okamoto教授課題組對其研究深入。早在1984年Okamoto[2,3]課題組就將纖維素衍生物通過物理方法塗敷在矽膠表麵形成聚合物包覆矽膠薄膜，克服了微晶纖維素三乙酯（MCTA）作為(wei) CSP 的機械穩定性差問題。在隨後的工作中Okamoto教授課題組又合成了一係列的纖維素和直鏈澱粉衍生物，將其均勻地塗敷到矽膠上製得CSP，*解決(jue) 了手性填料的機械強度低、穩定性差等問題。到目前為(wei) 止，市場上使用頻率*高的就是日本一家著名手性色譜柱公司的“四大金剛”多糖類手性色譜柱，具體(ti) 型號為(wei) 正相的AD-H、AS-H、OD-H和OJ-H、反相的AD-RH、AS-RH、OD-RH和OJ-RH，大概可以解決(jue) 市場上90%左右的手性化合物的拆分問題，體(ti) 現出非常優(you) 異的分離效果 。

到目前為(wei) 止，手性色譜填料基本上是由這家日本手性色譜柱公司所壟斷，當其它常規反相C18色譜柱每根隻賣幾千元人民幣時，一根裝有3克左右手性填料的色譜柱價(jia) 格超過1萬(wan) 元人民幣，國內(nei) 進行不對稱有機合成的科研機構和公司每年都要花費高昂的經費在手性色譜柱的采購上。另外，如果需要采用手性製備柱進行分離純化從(cong) 而得到單一的對映體(ti) 目標物產(chan) 品，那就花費更高，因為(wei) 一根手性製備柱的價(jia) 格往往超過10萬(wan) 元人民幣。對於(yu) 色譜填料廠家而言，生產(chan) 一公斤的手性色譜填料，裝成柱子後常常可以賣到幾百萬(wan) 人民幣的價(jia) 格，其產(chan) 品附加值非常高。盡管如此，手性色譜柱的壽命卻遠遠不如常規色譜柱的壽命長，特別是塗覆型的手性分離材料，特別“嬌貴”！也正是因為(wei) 手性色譜填料的高額利潤使得許多色譜公司和科技精英紛紛去挑戰這些技術，但由於(yu) 手性色譜分離技術壁壘之高及產(chan) 品產(chan) 業(ye) 化難度巨大，至今都無法撼動這家日本手性色譜填料公司的壟斷地位。

圖3：澱粉的化學結構

對於(yu) 手性填料特別是直鏈澱粉修飾的手性填料來說，其最大的挑戰不在於(yu) 基質矽膠微球的性能，而在於(yu) 關(guan) 鍵的原材料－直鏈澱粉本身的理化性質和塗覆或者鍵合工藝，因為(wei) 多糖類的手性色譜填料的拆分機理仍然主要是靠“三點相互作用”，而具有手性識別功能的直鏈澱粉例如顆粒度大小、聚合度、分子量分布等參數當仁不讓地會(hui) 影響最終的拆分效果。目前，中國市場上90%以上的手性柱市場由一家日本公司壟斷，他們(men) 的手性柱甚至成為(wei) 了世界標準，他們(men) 甚至在產(chan) 品資料上明確地寫(xie) 上“手性色譜柱分離世界標準”，這是非常自豪的事情！但是，這並不代表國產(chan) 的色譜柱公司經過多年的技術積累無法接近或者達到這些進口的手性色譜填料公司的產(chan) 品。尤其在如今現在中國麵臨(lin) 發達國家“卡脖子”技術的大環境下，這就更加需要我們(men) 國內(nei) 的科技型公司腳踏實地地做好產(chan) 品研發和技術探索，就拿本文討論的手性填料的關(guan) 鍵原材料－直鏈澱粉來說，雖然多糖類化合物例如纖維素和直鏈澱粉都是極為(wei) 常見的物質，市場直鏈澱粉的種類也很多。但是，經過深入研究發現，隻有日本一家公司的直鏈澱粉原料可以滿足做手性填料的需求，但其價(jia) 格超乎一般人的想象，每公斤直鏈澱粉的價(jia) 格高達60萬(wan) 元人民幣。並且，非常遺憾的是近些年該直鏈澱粉已經不在中國市場上銷售，這就導致了國內(nei) 一些做色譜填料的公司和研究團隊麵臨(lin) 著無原料可用的地步，極大程度地影響了科研進展。並且，我們(men) 經過研究發現，即使使用該公司供應的直鏈澱粉原材料，做出來手性填料也無法達到前述所提到的這家日本公司的手性填料的分離效果。這就再次證明，關(guan) 鍵的高科技技術產(chan) 品，靠買(mai) 是買(mai) 不來的，一定要靠國內(nei) 眾(zhong) 多的科研人員腳踏實地地去研究，一步步突破才行。

從(cong) 手性分離材料開發的過程中我們(men) 可以發現這家日本手性填料公司對上下遊產(chan) 業(ye) 鏈及其核心原材料的掌控程度達到讓人驚歎的地步，日本上下遊廠家的緊密配合也非常值得我們(men) 學習(xi) 。這也是為(wei) 什麽(me) 這麽(me) 多年其它公司都無法撼動日本這家日本公司在手性材料的壟斷地位的重要原因。有關(guan) 數據表明，日本製造業(ye) 一直走在前列，在256個(ge) 領域擁有全球6成以上份額。2018年全球創新1OO強的企業(ye) 中，日本有39家。例如成立於(yu) 1956年的發那科，富士山腳下的黃色巨人，是最大的機器人公司，也是最大的專(zhuan) 業(ye) 數控係統生產(chan) 廠家，占據了全球70%的*。表麵上看，很多日本企業(ye) 正在退出某些市場，其實是這些企業(ye) 在轉型升級到更高精尖的領域。日本企業(ye) 在產(chan) 品製造過程中上遊領域的實力強勁，掌握化工及電子材料、零部件、精密設備及儀(yi) 器等關(guan) 鍵產(chan) 品和技術，占據了產(chan) 業(ye) 鏈上遊的優(you) 勢地位，是毫無爭(zheng) 議的“隱形冠jun”！日本之所以會(hui) 控製很多產(chan) 業(ye) 的關(guan) 鍵材料和技術不是因為(wei) 他們(men) 比其它國家的人更聰明，而是日本人有足夠的耐心、他們(men) 具有堅持不懈的精神及其精益求精的工匠精神，促使他們(men) 可以把先進技術做到ji致，這也是我們(men) 最該向日本人學習(xi) 的地方。

月旭科技針對直鏈澱粉這一“卡脖子”難題，立足於(yu) 手性分離具體(ti) 的需求進行研發。一開始我們(men) 也不斷地質疑自己是否能夠解決(jue) 該問題，這麽(me) 多色譜同行都無法解決(jue) 適合手性填料用直鏈澱粉原材料的問題，憑什麽(me) 月旭科技就能解決(jue) ？因為(wei) 我們(men) 這麽(me) 多年遇到了太多的挫折，也和國內(nei) 很多zhi名的科研機構和高校進行合作，想著依靠外界的力量克服這一難題，但無一例外都失敗了。最後，實在沒有辦法，我們(men) 隻能自己一步步的去探索來解決(jue) 這個(ge) 難題，雖然我們(men) 團隊幾乎沒有人熟悉食品化學領域內(nei) 的知識，更談不上我們(men) 對直鏈澱粉有多麽(me) 深刻的認知，但是我們(men) 的研發團隊本著“笨鳥先飛”的態度，就是想著學習(xi) 德國、日本這些發達國家的“工匠精神”，一種種實驗方案去試驗、去摸索，最後經過多年的持續努力終於(yu) 研發出適合做手性材料原料的直鏈澱粉（如圖4所示），說實話看到比較wan美的結果那一刻我們(men) 整個(ge) 研發團隊是懵的，有那麽(me) 一種強烈的“幸福來得太突然”的感覺！這種經曆也深刻地告訴我們(men) ：哪怕是在小小的色譜行業(ye) ，歐美、日本等發達國家能做好的事情，我們(men) 也一定能做好，哪怕是我們(men) 笨一點、慢一點，但隻要我們(men) 堅持不懈，永bu放棄攀登色譜分離材料研究的高峰，就沒啥不可能實現的目標！這個(ge) 卡脖子難題的克服，也讓我們(men) 整個(ge) 團隊意識到：把一件看似微不足道、很平常的事情做好；把一個(ge) 很普通的問題實實在在的去解決(jue) ，就是最大的創新！創新的東(dong) 西一定要為(wei) 人類服務，一定要發揮它的價(jia) 值，真正為(wei) 國家、為(wei) 人民做出貢獻。就像前些年我們(men) 都熟悉的一個(ge) 案例：在圓珠筆的製造方麵，中國已經成為(wei) 當之無愧的製筆大國，每年生產(chan) 幾百億(yi) 支，但一連串值得驕傲的數字背後，卻是核心技術和材料高度依賴進口，大量的圓珠筆筆頭的“球珠”和“球座體(ti) ”還需要進口，無論是生產(chan) 設備還是原材料，長期以來都掌握在瑞士、日本等國家手中。但是，中國的相關(guan) 行業(ye) 公司和科研機構經過大量的努力，終於(yu) 打破了進口的壟斷，取得了巨大的成功！所以，現如今越來越多的案例說明，中國的企業(ye) 隻要立足於(yu) 科技創新，一個(ge) 個(ge) 難題去腳踏實地的克服，我們(men) 一定能為(wei) 祖國的建設添磚加瓦，中華民族一定能實現偉(wei) 大複興(xing) ！

圖4：月旭科技開發的手性填料的

核心原材料直鏈澱粉樣品圖

月旭科技之所以能突破直鏈澱粉手性色譜填料的生產(chan) 技術這一難題，充分證明了持之以恒、堅持不懈的重要性。即使看上去再遙不可及的目標，隻要我們(men) 本著愚公移山的精神，就有實現的可能，笨一點有什麽(me) 關(guan) 係？月旭科技的研發團隊就是憑借這種堅持不懈的精神突破了手性填料用的關(guan) 鍵原材料直鏈澱粉的產(chan) 業(ye) 化製備的“卡脖子”難題，*解決(jue) 了直鏈澱粉自主供應的問題，並解決(jue) 了塗覆工藝不均勻、裝柱不穩定等問題，最後生產(chan) 出高性能的直鏈澱粉手性色譜填料和色譜柱。目前，我們(men) 不僅(jin) 可以提供高性能的直鏈澱粉手性色譜填料，而且可以為(wei) 有手性製備純化需求的客戶提供全套的解決(jue) 方案，我們(men) 也具備生產(chan) 毫克級到到公斤級甚至百公斤級的手性填料的生產(chan) 能力。圖5是月旭科技基於(yu) 纖維素和直鏈澱粉開發的四種塗覆性的手性分離材料，並以日本進口公司的質檢標準進行測試，其分離性能基本接近日本公司的分離性能，其分離度達到了18-20（以反-二苯乙烯氧化物 ，trans-Stilbene oxide為(wei) 例），其拆分效果的色譜圖如圖6所示。圖7是月旭手性色譜柱應用於(yu) 一些手性化合物拆分的分離效果圖譜，從(cong) 圖中可以明顯看出具有優(you) 異的分離效果，均實現了基線分離。